martes, 19 de mayo de 2015

4 TRANSMISIÓN SINÁPTICA NEURONAL

Los potenciales de acción permiten comunicar a una dendrita con el soma o viceversa. Los potenciales de membrana permiten comunicar señales entre dendritas a través del espacio del soma de la neurona. Esto le permite a una señal viajar rápidamente por toda la superficie de una célula neuronal individual. El asunto es que una señal debe viajar por más de una neurona y eso implica que estas deben comunicarse entre sí. Las neuronas se comunican en las sinapsis. Existen dos tipos de sinapsis, las sinapsis eléctricas y las sinapsis químicas.

El modelo anterior muestra una sinapsis eléctrica, los acoplamientos se logra mediante proteínas que actúan como puentes salinos para que el ion sodio(1+) se difunda por los canales y sirva para iniciar el potencial de acción en la otra célula.

En las sinapsis eléctricas poseen canales de comunicación proteínicos que permiten el paso del ion sodio(1+), cuando este difunde por el canal a la otra neurona la depolariza iniciando un nuevo potencial de acción. Este tipo de canales es común en la etapa embrionaria humana y en algunos tejidos como el muscular, donde dichos canales penetran la célula muscular para comunicar un potencial de acción al interior del miocito. En los humanos y en general, la mayoría de los mamíferos la sinapsis más común es la sinapsis química mediada por mensajeros químicos con efecto paracrino llamado neurotransmisores.

Referencias generales: (Bear, Connors, & Paradiso, 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland, Keen, Larson, I´Anson, & Roberts, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel, Schwartz, & Jessell, 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.1 La neurona como glándula

En la sinapsis química no existen puentes que comuniquen físicamente las neuronas, el potencial de acción originado en una neurona muere efectivamente en la neurona del cual nació. En consecuencia la comunicación no se realiza por métodos voltaicos. Aquí es donde ingresa la función glandular de la neurona.

En una sinapsis química tenemos una dendrita efectora y una dendrita receptora. La dendrita efectora posee una alta densidad de vesículas de trafico intermembranario que contienen químicos mensajeros. Aunque clásicamente los químicos del sistema nervioso se los denomina como neurotransmisores su similitud con las hormonas es evidente al tratarse de moléculas orgánicas relativamente pequeñas en comparación con una proteína que generan respuestas en otros tejidos. En la actualidad se las considera más cercanas ya que muchos neurotransmisores poseen efectos glandulares de tipo endocrino como la neurotensina.

Informalmente podemos decir que la mayoría de los neurotransmisores son hormonas paracrinas ya que sus efectos están restringidos a regiones cercanas a las células producidas. Estas distancias son de hecho muy cercanas, y en promedio alcanzan unos 50 nanómetros entre la dendrita efectora y la dendrita receptora. Las vesículas son estimuladas por una despolarización de la membrana, que incrementa la disponibilidad de iones calcio(2+) que activan los rieles de actina sobre los cuales las grúas de dienina o quinesina transportan a las vesículas. Cuando estas grúas acercan lo suficiente las vesículas a la membrana de la dendrita se produce la exocitosis liberando los neurotransmisores al medio de la sinapsis.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Reinecke, 1985; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Silverberg, Shah, Haymond, & Cryer, 1978; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.2 Los Neurotransmisores

Un neurotransmisor es una molécula química sintetizada por el propio organismo, acumulado en vesículas y liberado en la sinapsis. La cantidad de neurotransmisores en una vesícula de exocitosis se denomina cuanto, y el total de cuantos liberados en una sinapsis se denomina contenido cuántico “no relacionado con la física cuántica”. Los neurotransmisores viajan por el fluido de la sinapsis hasta acoplarse con receptores específico. Existen diferentes tipos de neurotransmisores, cada uno con su receptor específico.  Los receptores son muy variables, pero estos a su vez están acoplados a una proteína efectora, la cual se activa cuando el receptor se encuentra en su forma de dímero con el neurotransmisor acoplado. El primero de este tipo de proteínas efectoras acopladas a receptores son las ionotróficas, no es otra cosa que un canal de iones activado por neurotransmisores, al unirse al neurotransmisor la cisterna pasa de cerrada a abierta. Los canales son diversos, algunos son depolarizadores y otros hiperpolarizadores dependiendo del ion que ingresa a la célula receptora.

El segundo tipo de receptores se encuentran acoplados a proteínas integrales de membrana del tipo G. Las proteínas G poseen siete dominios transmembranales y un dominio al interior de la membrana, el dominio externo con los siete pliegues es el receptor y el interno es el efector. Cuando una proteína G es activada esta efectúa una transducción de señal al interior de la célula por medio de una cascada metabólica que involucra señalizadores metabólicos de la célula como el AMP cíclico el GMP cíclico y la fosfolipasa C.


Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.3 Potencial postsináptico

Si el canal activado por una sinapsis ionotrófica es despolarizante, la membrana inicia una señal pasiva denominada potencial postsináptico exitatorio, es semejante en propiedades a la conducción pasiva por medio de un potencial de membrana, viaja a cortas distancias y se debilita a medida que se aleja del punto de activación. Los potenciales postsinápticos por si solos no son capaces de crear un potencial de acción a menos que se sumen varias señales sinápticas. El aumento de estímulos permite llegar al umbral en el que inicial el potencial de acción. Por el contrario, si los canales sinápticos activados son hiperpolarizantes se genera un potencial postsináptico de inhibición que bloque la activación de la neurona, también llamado potencial postsináptico inhibitorio.

Los neurotransmisores pueden activar canales iónicos directos que permiten el ingreso de iones de carga positiva, esto despolarza la membrana. Se requieren de varios estímulos con neurotransmisores para pasar el umbral y generar un potencial postsináptico de acción. Si los iones que ingresan son de cloro(1-) la membrana se hiperpolariza y se bloque a la formación del potencial postsináptico de acción.

Los potenciales postsinápticos de acción pueden sumarse a lo largo de una dendrita si en su ruta hay varias sinapsis activadas de forma simultánea o casi simultánea iniciando así el potencial de acción. Sin embargo esto depende mucho de la cercanía a la región del gatillo neuronal.

Recordemos que los gatillos neuronales se encuentran en la coyuntura entre el soma y la dendrita, por lo que las sinapsis cercanas al soma o que se encuentran en el soma “sinapsis axosomática” puede activar un potencial de acción con mayor facilidad que las sinapsis ubicadas de forma muy lejana al soma en una dendrita “sinapsis axodendrítica”. 

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.4 Diversidad de neurotransmisores

Los neurotransmisores tienden a ser moléculas de un peso molecular bajo cuando se las compara con una proteína completa. Por lo general son compuestos orgánicos de tipo aromático o con anillos orgánicos, por lo que su estructura puede ser enmascarada por sustancias imitadoras. Históricamente los primeros neurotransmisores en ser descritos fueron la acetilcolina y la norepinefrina. Estos fueron aislados en las sinapsis de los sistemas nerviosos periféricos.

Muchos otros neurotransmisores han sido identificados desde entonces, sin embargo aun contando los péptidos de neurotransmisión, estas cuentan unas 50 moléculas. Lo que proporciona la especificidad en la señalización es el modo en que las neuronas se encuentran conectadas unas con otras, y la distribución de los receptores de los diferentes tipos de neurotransmisores.

El problema surge en que los receptores de los neurotransmisores no son tan específicos como cabría de esperarse de un receptor proteínico. En muchas ocasiones existen reacciones cruzadas con moléculas del ambiente que imitan los neurotransmisores. Estas sustancias en consecuencia son capaces de efectuar estímulos neuronales muy potentes. Su estudio es importante en el caso de las adicciones debido a la formación de dependencia por destrucción de los receptores. Los detalles concretos de esto lo veremos en artículos futuros.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.5 Tipos entre los neurotransmisores

Los neurotransmisores se han clasificado tradicionalmente en tres categorías principales: aminoácidos, monoaminas y polipéptidos. Ejemplos de aminoácidos que actúan como neurotransmisores son el glutamato, la asparangina, la glicina y el pacido aminobutírico G. Las monoaminas  se definan como tal debido que se sintetizan a partir de un único aminoácido precursor. Ejemplos de esta clase incluye la acetilcolina derivada de la colina y los transmisores de la cetocolamina como la dopamina, la norepinefrina y epinefrina , derivado del aminoácodo tirosina y la indolamina, serotonina o la 5-hidroxitriptamina derivadas del triptófano.

Los neurotransmisores con base en polipeptidos llamados neuropeptidos consisten en una cadena de aminoácidos que van desde tres hasta varias docenas de aminoácidos. Ejemplos de los polipeptidos que actúan como neurotransmisores son los opiodes. También se los puede clasificar de acuerdo a su función, de allí los denominamos exitatorios, inhibitorios o simultáneos. El efecto de un neurotransmisor no depende de la molécula en si, sino del receptor y la ruta de trasmisión de información al interior de la célula.

Algunos como el glutamato o el aspartato se unen a receptores que inician potenciales de acción excitando las neuronas. Otros se unen a receptores que bloquean los gatillos impidiendo que las neuronas se activen aun cuando son estimuladas, como en el caso del GABA o la dopamina, esto es típico de las sensaciones de anestesia. Los simultáneos se unen a receptores que pueden ser uno o lo otro dependiendo del tejido neuronal que sirve de blanco.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.6 Acetilcolina


Las neuronas que usan la acetilcolina como su neurotransmisor se denominan colinérgicos. La acetilcolina se sintetiza  a partir de colina y acetato bajo la enzima colina acetiltransferasa. La acetilcolina se sintetiza y se almacena en las vesículas en la parte final del axón. La acetilcolina se sintetiza en el soma donde se encuentra los organelos de síntesis como el aparato de Golgi y luego se transporta por medio de vesículas a la punta de la dendrita.

El paso limitante para la síntesis de acetilcolina es la disponibilidad de loa molécula de colina, la cual debe ser reciclada constantemente desde el exterior de la neurona. Los receptores de la acetilcolina se conocen como receptores colinérgicos, y se puede dividir en dos categorías basadas en las drogas que son capaces de imitar o antagoniza las acciones de la acetilcolina en las células blanco.

En los estudios clásicos durante el siglo XX, las drogas  de muscarina aislada de los hongos venenosos y la nicotina aislada del tabaco fueron empleados para distinguir los dos tipos de receptores. La muscarina  estimulaba algunos receptores, mientras que la nicotina estimula los demás, de allí emerge la clasificación de receptores muscarinicos y receptores nicotínicos.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.6.1 Receptores de acetilcolina

4.6.1.1 Receptores de nicotina

Los receptores nicotínicos están compuestos por cinco subunidades, dos alfas, una beta, una gamma y una delta, los cuales están vinculados directamente a canales iónicos que afectan directamente al potencial postsináptico de acción. El canal iónico se encuentra en el centro de la macromolécula.  Existen múltiples formas de las subunidades lo cual da lugar a una familia de receptores nicotínicos.

Las dos subunidades se emplean para acoplarse a la acetilcolina. Cuando la acetilcolina se acopla a las dos subunidades ocurre un típico cambio conformacional abriendo el canal iónico iniciando el potencial de acción.

Los músculos en la placa neuromuscular poseen receptores nicotínicos para la acetilcolina.


4.6.1.2 Los receptores de muscarina

Los receptores de muscarina poseen siete dominios transmembranales típicos de todas las proteínas G acopladas a receptores extramembranales.  Se han reportado hasta el momento cinco tipos de receptores de muscarina. La señal transmitida por los receptores de muscarina tiene múltiples rutas de acción, pudiendo activar cascadas de reacciones hacia (1) la despolarización de la membrana iniciando un potencial de acción o (2) iniciando una transducción de información por medio del metabolismo celular hacia el núcleo.

Los receptores de muscarina son proteínas G acopladas a receptores transmembranarios de siete dominios "el modelo no los muestra". El efecto metabólico tiende a bloquear los potenciales postsináticos de acción impidiendo la depolarzación "izquierda" o hiperpolarzando la membrana extrayendo potasio(1+) del interior de la célula haciéndola aún más negativa.


4.6.2 Desactivación de la acetilcolina

La acetilcolina es un material demasiado potente y escaso al interior de las neuronas, por lo que su liberación debe estar altamente regulada para evitar (1) la sobreactivación de más neuronas “o músculos” de lo estrictamente necesario y (2) para reciclar la colina, molécula que sirve como mecanismo de control de la acción neuronal. Los receptores de acetilcolina responden a la molécula completa, por lo que retirar el grupo acetilo inactiva su acción como neurotransmisor, para lograrlo las neuronas segregan rápidamente la enzima acetilcolinesterasa que hidroliza la acetilcolina.


4.6.3 Reciclaje de la acetilcolina

La colina liberada al medio intermembranario es luego capturada por receptores de membrana y endocitada en vesículas para ser transportada nuevamente al soma de la neurona para fabricar nuevamente acetilcolina. Otro tejido con receptores para acetilcolina es el tejido muscular, la estimulación con acetilcolina es quien da inicio a la cascada de eventos que permite el movimiento del sarcómero.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.7 Catecolaminas

Las catecolaminas reciben su nombre debido a que consisten  en un grupo catecol. El grupo catecol es un nombre tradicional para el benceno-1,2-diol. El grupo catecol está unido a una cadena lateral de dos o tres carbonos que puede ser o un ácido carboxílico o una amina. Las catecolaminas no solo están relacionadas estructuralmente, también biosintéticamente ya que una de produce de otra mediante una modificación enzimática. Las principales catecolaminas en su orden de biosíntesis son las siguientes: L-tirosina, L-dihidroxifenilalanina, hidroxifeniletilanina, L-nerepinefrina y L-epinefrina.

Dentro del grupo anterior cabe destacar el origen de la expresión “dopar”. La L-dihidroxifenilalanina es un nombre muy pesado para usarlo de forma común, por lo que se emplea generalmente un acrónimo de sus principales prefijos en inglés: DihydrOxyPhenylAlanina; o L-DOPA. 

Por otra parte, la molécula sintetizada a partir de L-DOPA se caracteriza por la adición de un grupo amino en la cadena lateral, por lo que el nombre acrónimo se modifica con la terminación amina, quedando L-dopamina.


4.7.1 Receptores catecolinergicos

Tres de las enzimas involucradas: hidroxilasa de tirosina, betahidroxilasa de dopamina y N-metiltransferasa de feniletanolamina; son expresadas de forma exclusiva por las células secretoras de cetocolaminas. Las neuronas dopaminicas expresan únicamente hidroxilasa de tirosina, mientras que las neuronasnoradrenergicas segregan hidroxilasa de tirosina y betahidroxilasa de dopamina. Las células adrenérgicas expresan las tres enzimas.

Las células adrenérgicas incluyen pequeñas poblaciones de neuronas del Sistema Nervioso central así como células de chromafin en la médula adrenal, la cual segrega epinefrina durante la activación generalizada del componente simpático del sistema nervios autónomo durante la respuesta de combate o huida.

Los receptores de las catecolaminas son típicas proteínas G con siete dominios transmembranales con receptores especializados para las catecolaminas. Dichos receptores pueden categorizarse en varios subtipos englobados en dos categorías principales. Los receptores D1 y D5 que estimulan la producción de adenilil ciclasa y los receptores D2, D3 y D4 que bloquean la producción de denilil ciclasa.

Los receptores de adrenérgicos se encuentran estimulados por la norepinefrina y la epinefrina y se localizan en células a través de todo el cuerpo, incluyendo el Sistema Nervioso central y órganos periféricos del sistema nervioso simpático.

4.7.2 Receptores adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos de denominan así debido a que la epinefrina y norepinefrina también son conocidos por nombres aún más famosos, la adrenalina y noradrenalina respectivamente. Los receptores se clasifican como alfa o beta dependiendo de la potencia de la catecolamina y sus análogos en estimular cada tipo de receptor. Los análogos que se emplearon originalmente para distinguir los tipos de receptores fueron la norepinefrina, la epinefrina como sustancias naturales, el isoproterenol y la fenilefrina.

En 1948 se identificó que los receptores alfa tenían una afinidad decreciente en la que la epinefrina tenía la mayor afinidad seguida de la norepinefrina, mientras que el isoprotenerol tenía una afinidad radicalmente inferior. Los receptores beta exhibían una afinidad completamente diferente, respondiendo con mayor afinidad es el isoprotenerol, mientras que la epinefrina tenía un comportamiento semejante al de la norepinefrina. Los estudios con la fenilefrina también distinguieron los dos tipos de receptores, los tipo alfa respondían a esta molécula, mientras que los tipo beta no lo hacían.

Los receptores tipo alfa fueron posteriormente divididos en los alfa uno y los alfa dos. Los receptores alfa uno incrementan la liberación del ion calcio(2+), lo cual a su vez activa las proteínas dependientes de la quinesina y la actina en el citoesqueleto, lo cual acelera el desplazamiento de vesículas y organelos, así como la secreción de la proteína quinasa C.

La activación de los receptores alfa dos inhiben la adenilil ciclasa y reduce los niveles de AMP cíclico en la célula, lo cual tiende a inactivarla, el AMP cíclico es un señalizador energético, altos niveles de este empujan a la célula a adquirir nutrientes encendiendo varias rutas metabólicas. Los receptores tipo beta inhiben la actividad de la adenilil ciclasa aumentando los niveles de AMP cíclico.


4.7.3 Inactivación y reciclado de las catecolaminas

Después de su liberación en la sinapsis, receptores de transporte en la dendrita efectora remueve las catecolaminas del medio y las transfiere al interior por endocitosis. Los receptores de membrana son dependientes de concentración, al disminuir la cantidad de catecolaminas en el medio, los receptores de catecolaminas pierden afinidad y las liberan al ambiente sináptico, donde la dendrita efectora continua su labor de reciclaje.

La endocitosis de las catecolaminas culmina en su empaquetado en vesículas de transporte a las terminales vesiculares presinápticas donde son reempacadas en vesículas de transporte hacia la membrana. Las catecolaminas pueden ser inactivadas en caso de haberse producido demasiadas por dos enzimas, la oxidasa de omonaminas y la cetocol-o-metiltransferasa. Una es producida en el interior de las neuronas y/o sus mitocondrias, mientras que la segunda es segregada por los astrocitos.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.8 Serotonina


La serotonina es formalmente conocida como 5-hidroxitriptamina es el mensajero de las neuronas serotoninérgicas.  La enzima responsable para la producción de la serotonina es la hidroxilasa de triptófano, la cual convierte el aminoácido triptófano obtenido de la dieta en el intermediario 5-hidroxitriptofano, el cual es convertido en serotonina por descarboxilación.

La serotonina es almacenada en vesículas de transporte neuronal y segregadas por exocitosis por el mecanismo típico de liberación de ion calcio(2+). Se han descrito dos tipos de receptores para la serotonina.  En la primera categoría se localizan las serotoninas de tipo uno, tipo dos y tipo cuatro, estos receptores son proteínas G unidas al receptor de serotonina. S efecto intracelular es la inhibición de la adenilil ciclasa.  Este tipo de receptores se encuentran en el Sistema Nervioso Central y los vasos sanguíneos craneales.

Los receptores de serotonina tipo dos estimulan la producción de fosfolipasa C  la cual a su vez induce la producción de pirofosfato “1, 4, 5-trifosfato” y diacilglicerol. Los receptores de este tipo se encuentran en el Sistema Nervioso Central, el musculo liso, las estructuras vesiculares, el tracto gastrointestinal y en las plaquetas. Los receptores tipo cuatro estimulan la producción de adenilil ciclasa y se encuentran en el Sistema Nervioso Central y el tracto gastrointestinal.

La segunda gran categoría de receptores de serotonina agrupa a los receptores del tipo tres. Estos no son proteínas G, sino canales iónicos activados por receptores de serotonina, los cuales permiten la entrada de sodio y la formación de un potencial de acción postsináptico. Las neuronas con receptores de dopamina tipo tres inervan la corteza cerebral asociada con las sensaciones de nausea. Al igual que las catecolaminas, la serotonina es capturada por receptores y endocitada en vesículas.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.9 Glutamato

El glutamato es el mensajero principal para el estímulo de las neuronas del Sistema Nervioso Central. Las neuronas con receptores de glutamato son la población predominante  en la transmisión de información sensorial en el Sistema Nervioso Central.

El glutamato es un aminoácido que sirve como materia prima para varias rutas metabólicas en el metabolismo basal de las células, pero las neuronas también lo han especializado en la neurotransmisión.

La fuente principal de glutamato neuronal se encuentra en la mitocondria a través de la conversión del cetoglutarato derivado del ciclo de Krebs al cual se adiciona un grupo amino para formar el glutamato. Como todos los neurotransmisores, el glutamato empleado para la neurotransmisión se almacena en vesículas que liberan su contenido por medio de exocitosis.

4.9.1 Receptores iónicos de glutamato

Después de su liberación, el glutamato interactúa con receptores específicos en la neurona receptora. Los receptores de glutamato se denominan receptores GLU y pueden ser del tipo canal iónico ligado a receptor o una proteína G ligada a un receptor de siete dominios transmembranales.

Los receptores ionotróficos se clasifican en base a análogos que pueden realizar reacciones cruzadas que las activan: kainato, ácido α-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolpriónico (AMPA) y N-metil-d-aspartato (NMDA).

Los receptores de kainato y AMPA producen potenciales de acción postsinápticos mediante la apertura de canales específicos para el ingreso del ion sodio(1+) y en menor medida para el calcio(2+), lo cual despolariza la región interna de la membrana neuronal. La activación del receptor NMDA es único debido a que debe ser activado por dos neurotransmisores derivados de aminoácidos o sus homólogos cruzados, en este caso se trata del glutamato y la glicina. Los canales iónicos del NMDA permiten el ingreso de los iones sodio(1+) y calcio(2+). El canal iónico tiende a ser afín también al ion magnesio(2+) pero este ion lo bloquea justo al inicio de la primera fase de despolarización.

A medida que la membrana se hace más despolarizada, el bloqueo con los iones magnesio(2+) se distiende, probablemente debido a que el interior de la membrana se hace más positivo, y en consecuencia las cargas empiezan a repeler los iones positivos de magnesio(2+). La transmisión de glutamato a través de los receptores NMDA es importante en el desarrollo de conexiones neurales especiales relacionadas con el aprendizaje y la memoria.


4.9.2 Receptores de glutamato acoplados a proteínas G

Las proteínas G que se unen al glutamato se conocen como receptores metabotrópicos de glutamato, es un nombre bastante largo, así que las llamaremos simplemente proteínas G para el glutamato. Como ya es bastante repetitivo, los receptores de glutamato de tipo proteína G dependen de un receptor de membrana con siete dominios transmembranales, en los cuales la superficie extramembranaria se genera una estructura afín al neurotransmisor, en este caso el glutamato.

Cuando el receptor forma su binomio con el glutamato hay un cambio conformacional que inicia la reacción de la proteína G al interior de la membrana, la cual genera una cascada de reacciones metabólicas, las cuales en este caso redirigen de forma indirecta a la activación de canales iónicos. La activación de todos estos tipos de receptores inhiben los canales de calcio(2+). La función de otros canales iónicos por el contario puede estimular su apertura.

La señalización metabólica iniciada por la proteína G es bastante compleja, para el caso del glutamato se generan tres rutas redundantes que terminan en la activación del mismo canal iónico.

4.9.3 Reciclaje del neurotransmisor glutamato

Al igual que los demás neurotransmisores, estos duran muy poco tiempo liberados en el pasaje sináptico, lo cual implica que el tiempo en que los receptores de la neurona preceptora solo se estimulan por un periodo de tiempo muy breve. En el caso del glutamato existen dos mecanismos de transporte activo muy eficientes. El control del glutamato es muy importante debido a que posee un efecto neurotóxico  debido a la inducción del ingreso de iones calcio(2+). La razón para este es bastante simple, cuando la cantidad de iones calcio(2+) aumenta en el citoplasma, no solo se activan todos los rieles del citoesqueleto, también se activan las rutas metabólicas del suicido celular o apoptosis. A parte de esto que ya es muy malo, existen otros efectos secundarios que impiden el ingreso de oxígeno a la neurona.

Los dos mecanismos dependen del linaje neuronal, uno se encuentra en la neurona efectora y otro en los astrocitos, células gliales encargadas de la protección inmune del sistema nervioso. En la neurona el glutamato regresa al aparato de Golgi, mientras que en el astrocito el glutamato se convierte en glutamina que es enviada a la neurona para reconvertirla en glutamato, almacenado en vesículas en el aparato de Golgi y de allí almacenado en vesículas para la exocitosis.

La mayoría de los modelos representan al receptor del astrocito como el principal mecanismo de reciclaje del glutamato en la sinapsis.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.10 Ácido ϒ-aminobutírico GABA


Otro aminoácido empleado como neurotransmisor él es ácido gama-aminobutírico o GABA por sus siglas en inglés. El GABA es un neurotransmisor con una función predominantemente inhibitoria. Las neuronas GABAnérgicas se encuentran distribuidas por el Sistema Nervioso Central. La síntesis de GABA en la neurona posee características semejantes al glutamato, ya que se encuentra vinculado al metabolismo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs. De hecho se produce mediante la descarboxilación del glutamato mediante la enzima glutamato descarboxilasa, un marcador genético que permite identificar las neuronas GABAnérgicos y mediante la transaminación del grupo amino.

Como todos los neurotransmisores el GABA se almacena en vesículas para la exocitosis. Existen dos tipos de receptores de GABA llamadas GABAA y GABAB. Los receptores GABAA son canales iónicos ligados a receptores de GABA. Estos canales iónicos permiten la entrada de iones cloro(1-) en la neurona hiperpolarizándola generando un potencial postsináptico de inhibición, noqueando la neurona para posibles estímulos. Los receptores GABAB son proteínas G acopladas a receptores transmembranarios. El estímulo de estos segundos receptores aumenta el ingreso de iones potasio(1+) al interior de la célula o de forma alternativa inhibiendo los canales de calcio(2+) también al interior de la célula, ambos pasos impidiendo que se genere la despolarización.

GABA se recicla igual que el glutamato por receptores de alta afinidad en la membrana de la neurona efectora o en los astrocitos. En el interior de la célula, las vesículas con GABA endocitado es enviado a la mitocondria donde es convertido mediante una modificación del ciclo de Krebs en glutamato. Los receptores GABAA aumentan su efecto mediante el uso de las benzodiacepinas, las cuales son empleadas para tratar la ansiedad y en algunos anestésicos generales. Las drogas que inhiben el GABA pueden causar eventos epilépticos, indicando que el rol inhibitorio es una función primordial para el control del sistema nervioso central.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.11 Glicina


La glicina es otro aminoácido con funciones de neurotransmisor, y que al igual que el GABA se caracteriza por una función inhibitoria. Las neuronas que responden a este neurotransmisor se denominan glicinérgicas y se encuentran principalmente en la medula espinal y el tallo cerebral. La glicina se produce a partir de la serina mediante la enzima hidroximetiltransferasa de serina. La glicina se almacena en vesículas para exocitosis y liberada cuando se presenta una despolarización de la membrana terminal del axón.

En la imagen se observan los receptores A del GABA y los receptores de glicina, su efecto neto es el mismo, ser un canal para el ion cloro(1-).

Los receptores de la glicina son semejantes a los GABAA, se trata de canales iónicos que permiten la entrada de iones cloro(1-) que hiperpolarizan la neurona y la bloquean para estímulos de otros neurotransmisores. Su efecto termina mediante receptores de alta afinidad en la membrana de la neurona efectora.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.12 Neuropéptidos

Los péptidos pueden funcionar como neurotransmisores. Muchas de estas sustanciad fueron descubiertas originalmente en la pituitaria y el sistema gastrointestinal, pero posteriormente fueron aislados en las neuronas.

Los péptidos con funciones de neurotransmisión se generan a partir de precursores mucho más largos, los cuales son empaquetados en el aparato de Golgi en vesículas de transporte. Al interior de la vesícula en movimiento, algunas proteasas cortan los precursores en sus formas definitivas. Dichas vesículas generalmente se almacenan junto a neurotransmisores más clásicos y son exocitadas cuando el potencial de acción llega a límites muy altos.

Al ser moléculas compuestas por varios aminoácidos “que van de cinco hasta más de veinte” existe la posibilidad de una variabilidad considerable. Lo anterior implica que existe la posibilidad de existencia de neurotransmisores aún no reportados, de hecho en la actualidad existe una lista de péptidos de los cuales se sospecha tienen una probable función de neurotransmisión. Por lo general los receptores de los péptidos son proteínas G acopladas a un receptor con siete dominios transmembranarios. El reciclaje de los péptidos depende del clivaje enzimático en el espacio sináptico.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

4.13 Óxido Nítrico

El ácido nítrico presenta algunas diferencias con otros neurotransmisores. En primera instancia se trata de un gas difusible de forma pasiva a través de las membranas biológicas, por lo que una vez producido en una neurona, este se difunde a través de la sinapsis a las neuronas y células gliales cercanas generando reacciones metabólicas de tipo secundario.

A estas rutas metabólicas complejas se las conoce como mensajeros secundarios. La actividad del óxido nítrico se encuentra altamente regulada por los iones de calcio(2+), por lo que su liberación depende del ingreso a la célula de dichos iones.

 El óxido nítrico (NO) al ser producido por su enzima sintetizadora (NOS) se difunde a través de la membrana sin necesidad de proteínas de transporte activo o facilitado. Básicamente se trata de un neurotransmisor que no emplea la exocitosis para salir de la neurona efectora ni de receptores de membrana para introducir su señal en la neurona receptora. El óxido nítrico fue originalmente identificado como un factor relajante del endotelio de los vasos sanguíneos, posteriormente también fue señalada su función como un neurotranmisor, especialmente en lo referente al sistema nervioso relacionado con el sistema reproductor durante la erección.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)


4.14 Neurolípidos

La principal  molécula con función de neurotransmisión de naturaleza lipídica es el ácido araquidónico, que en últimas es un ácido carboxílico. Este es un ácido graso que se libera desde los fosfolípidos de membrana mediante la activación de la fosfolipasa A2.

A diferencia de otros neurotransmisores, la liberación del ácido araquidónico no depende de un potencial de acción, por el contrario depende de la señal efectuada desde una proteína G. Al ser de naturaleza lipídica el ácido araquidónico puede difundirse a las células cercanas y a la misma neurona efectora activando segundos mensajeros metabólicos de forma semejante al óxido nítrico.

Los endocanabinoides son otras sustancias de tipo lipídico que exhiben propiedades de señalización sináptica. Tampoco requieren de transporte vesicular peri si de receptores de tipo proteína G en la membrana. Debido a un vincula con drogas de abuso como la marihuana la investigación de los endocanabinoides aún se encuentra en una etapa muy temprana, lo cual es paradójico tomando en cuenta que  el receptor para canabinoides del tipo 1 es la proteína G ligada a receptor más abundante en el cerebro humano, regulando una abundante serie de respuestas fisiológicas. Lo que sí es claro es que su síntesis aumenta cuando la cantidad de calcio(2+) en la célula aumenta, por lo que pueden estar involucradas en procesos como el suicidio celular o apoptosis.

Referencias generales: (Bear et al., 2006, 2007; Belk & Maier, 2013; Blumenfeld, 2011; Brusca et al., 2003; Cleveland et al., 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Hoefnagels, 2015; Kandel et al., 2000; Kardong, 2011; Karp, 2013; Mason et al., 2014; Moore, 2006; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014; Shepherd, 1994; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2008; Starr et al., 2013; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

No hay comentarios:

Publicar un comentario en la entrada

Los que nos ven