martes, 16 de octubre de 2012

5 LOS COLORES DE LA SANGRE

La coloración de la sangre se debe a sustancias denominadas pigmentos, los cuales por lo general están allí para el transporte de los gases de importancia metabólica como el oxígeno y el dióxido de carbono. Diferentes linajes de seres vivos pueden presentar diferentes tipos de pigmentos, aunque algunos linajes como en ciertos grupos de anélidos se puede presentar sangre con mezcla de pigmentos. A pesar de lo anterior, los dos pigmentos más famosos son la hemoglobina de los vertebrados y la hemocianina en los invertebrados. Algunos invertebrados pueden presentar hemoglobina, pero los vertebrados nunca presentan hemocianina. 

Referencias básicas: (Brusca et al., 2003; Goodenough & McGuire, 2012; Kardong, 2011, 2014; Karp, 2013; Mauseth, 2012; Rhoades & Bell, 2013; Ross & Pawlina, 2011; Silverthorn et al., 2010; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

5.1 La hemoglobina

A pesar de ser denominados rojos, los eritrocitos no poseen este color por una proteína propia de sus membranas, si no por el contrario por una proteína soluble que se encuentra disuelta en el plasma o en una mayor medida en el interior en sus citoplasmas. Esta proteína se denomina hemoglobina y su función primordial es la de transportar gases metabólicamente importantes como el oxígeno y el dióxido de carbono. En los mamíferos como lo seres humanos, la hemoglobina es una proteína altamente compleja, de estructura cuaternaria, es decir está compuesta por varias unidades proteínas independientes, en este caso cuatro, las cuales rodean a un marco denominado grupo heme donde se encuentra el hierro responsable del transporte de gases.


5.1.1 Forma cuaternaria

Al ser una proteína compleja de nivel organizativo cuaternario en los mamíferos, es relativamente pesada, con 64,500 daltons, las cuatro proteínas o unidades que la componente se denominan globinas, las cuales pueden ser de muchos tipos diferentes, codificadas por genes diferentes (β, γ, δ, ε). Cada eritrocito contiene cientos de moléculas de hemoglobina Se pueden encontrar cuatro tipos de hemoglobina en los eritrocitos de los seres humanos, designados por la composición de sus cadenas de globina.

La más prevalente en los adultos es la Hgb-HgA la cual consiste en dos globinas de tipo β y dos globinas de tipo α (α2β2). El otro tipo de hemoglobina presente en los eritrocitos de los adultos se denomina HgA2, con una representación que puede variar entre el 1,5% y el 3%, en esta, se presentan dos globinas tipo α y dos globinas de tipo δ. La hemoglobina fetal (α2γ2), es la hemoglobina más frecuente durante la vida intrauterina. Sus niveles en la sangre circulante disminuyen rápidamente durante la infancia, hasta llegar a una concentración del 0,5% en los adultos. La hemoglobina embrionaria se encuentra mucho antes durante el desarrollo. Su fórmula es la siguiente (α2ε2), aunque la producción de las globinas tipo épsilon cesan al llegar al tercer mes de embarazo.

La producción de cada tipo de globina es controlada por una estructura genética individual con 5 loci diferentes. Las cuatro proteínas resultantes se unen en los eritrocitos en desarrollo, y permanecen juntas durante su periodo funcional. Las mutaciones pueden ocurrir en cualquier momento y en muchas formas diferentes. Cuando estas mutaciones disminuyen la eficiencia de la función, hablaremos de una enfermedad relacionada a la hemoglobina (hemoglobinopatía), y se conocen cerca de 550 casos.

Sin embargo, la mayoría de las mutaciones no poseen una significancia clínica conocida (neutrales), sin embargo, algunas de ellas pueden causar problemas serios. La más conocida se denomina anemia de hemoglobina en forma de hoz o falciforme, la cual difiere de la hemoglobina normal HbA debido a una sustitución de un solo aminoácido en la cadena de globina. Cuando la hemoglobina se oxide con oxígeno hasta el punto de la saturación se denomina oxihemoglobina (HgO2), se forma en los pulmones gracias a la gran concentración de oxígeno en los capilares de los alveolos de los bronquiolos en los pulmones. Cuando la hemoglobina libera al oxígeno en los capilares sistémicos se dice que se está reduciendo.

Al contrario de lo que se creería, la hemoglobina no está diseñada para ser más afín al oxígeno, otros gases presentan una mayor afinidad con la hemoglobina, el caso más conocido es el monóxido de carbono, fruto de la oxidación incompleta de compuestos orgánicos durante un incendio. Debido a que el monóxido de carbono es más afín a la hemoglobina, este puede desplazar al oxigeno rápidamente, y es TAN afín, que después de unido, ya no se liberará, a este compuesto virtualmente permanente se lo denomina carboxihemoglobina (HbCO).

Este pequeño fenómeno químico explica la tremenda toxicidad del monóxido de carbono, pues al ser respirado permanece unido a la hemoglobina, por lo que, aun cuando la persona es extraída del lugar, seguirá asfixiándose al estar su hemoglobina inhabilitada de manera permanente. Los nitratos y ciertos compuestos químicos que oxidan el hierro de la hemoglobina a su estado férrico resultan en la formación de methemoglobina (meHb). La methemoglobina contiene oxigeno tan fuertemente unido al hierro férrico, que no será liberado a los tejidos durante su viaje a los capilares, haciendo a esta hemoglobina completamente inútil para la respiración interna.

La cianosis, la coloración azul oscura que adquiere la piel asociada a estados de hipoxia o anoxia se vuelve evidente cuando la concentración de hemoglobina reducida (sin oxígeno) excede los 5g/dL. Es un estado reversible si la condición es causada únicamente por una disminución en la obtención de oxígeno, pero es irreversible si es causada por la acumulación de methemoglobina, y ni siquiera la administración concentrada de oxigeno solucionará la asfixia.

La estructura de la hemoglobina, es una proteína tetradimencional, en realidad se trata de la unión de cuatro proteínas "globinas" que rodean a cuatro moléculas orgánicas relativamente complejas llamadas grupos heme, es el grupo heme el que se encarga de la función de transporte de oxígeno. En la imagen tenemos 4 globinas, en rojo tenemos alfa globinas y en azul beta globinas. Debemos recordar que, las hemoglobinas humanas son más complejas que las presentadas por otros animales.

Referencias básicas: (Brusca et al., 2003; Goodenough & McGuire, 2012; Kardong, 2011, 2014; Karp, 2013; Mauseth, 2012; Rhoades & Bell, 2013; Ross & Pawlina, 2011; Silverthorn et al., 2010; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

5.1.2 El grupo Heme

Estructura del grupo heme o hemo  también es conocido como grupo Fe(2+) protoporfirina IX, y es la región activa de la hemoglobina humana.

Es un grupo prostético que forma parte de diversas proteínas, entre las que destaca la hemoglobina, consiste en un ion hierro(2+) “antiguamente llamado ferroso, pero ya no debería” contenido en el centro de un gran heterociclo orgánico llamado porfirina, hecho de cuatro grupos pirrólicos unidos entre sí por medio de puentes metino. No todas las porfirinas contienen hierro, pero una fracción sustancial de las metaloproteínas que contienen el núcleo porfirina, poseen el grupo hemo como grupo prostético; estas proteínas se conocen como hemoproteínas. El grupo hemo es principalmente conocido por formar parte de la hemoglobina, el pigmento rojo de la sangre, pero también se encuentra en un gran número de otras hemoproteínas biológicamente importantes tales como la mioglobina, citocromos, catalasa, y la óxido nítrico sintasa endotelial.

Las hemoproteínas poseen diversas funciones biológicas, incluyendo el transporte de gases diatómicos, catálisis química, y detección de gases diatómicos y transferencia de electrones. El ion hemo sirve como fuente o sumidero de electrones durante transferencias electrónicas o reacciones redox, como ocurre en las cadenas de transporte de electrones. En las reacciones de las peroxidasas, la molécula de porfirina sirve además como fuente de electrones. En el transporte o detección de gases diatómicos, el gas se une al ion hemo. Durante la detección de gases diatómicos, la unión del gas ligando al grupo hemo induce cambios conformacionales en la proteína que lo rodea. Se ha especulado que la función evolutiva original de las hemoproteínas fue la transferencia de electrones en la fotosíntesis primitiva basada en los compuestos de azufre que realizaban los organismos similares a cianobacterias ancestrales, antes de que apareciera el oxígeno molecular.

Las hemoproteínas han alcanzado su remarcable diversidad funcional modificando el ambiente inmediato del macrociclo hemo dentro de la matriz proteica. Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para entregar en forma efectiva el oxígeno a los tejidos se debe a unos residuos aminoacídicos específicos localizados cerca del grupo hemo de la molécula. La hemoglobina une oxígeno en la vasculatura pulmonar, donde el pH es alto y la pCO2 es baja, y lo libera en los tejidos, donde la situación se invierte. Este fenómeno se conoce como efecto Bohr. El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización estérica de la cadena globina; un residuo de histidina localizado en una posición adyacente al grupo hemo, deviene en positivamente cargado cuando el pH se acidifica (lo cual es causado por la disolución del dióxido de carbono en tejidos con alta tasa metabólica), liberando estéricamente al oxígeno del grupo hemo.

A diferencia de lo que podría esperarse, no existe un único grupo hemo, hay varios tipos de grupos hemo biológicamente importantes.  El tipo de Hemo más común en la naturaleza es el Hemo B; otros tipos importantes son el Hemo A y el Hemo C. Los grupos heme aislados comúnmente se designan con letras mayúscula, mientras que los grupos heme unidos a las proteínas se designan con las letras en minúscula. El citocromo a se refiere al grupo hemo A en una combinación específica con una proteína de membrana para formar una porción del la citocromo c oxidasa.

Bajo condiciones de homeostasis, la reactividad del grupo heme se encuentra bajo control, ya que se encuentra insertado dentro de los "bolsillos hemo" de las hemoproteínas. Sin embargo, bajo condiciones de estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, tales como por ejemplo la hemoglobina, pueden liberar sus grupos prostéticos. El hemo no proteico (libre) que se produce de esta manera es altamente tóxico, más probablemente debido al átomo de hierro contenido dentro del anillo protoporfirina IX, el cual actúa como un reactivo de Fenton para catalizar la producción de radicales libres.[cita requerida] Esta propiedad del hemo libre puede sensibilizar a una variedad de células para entrar en muerte celular programada en respuesta a agonistas proinflamatorios, un efecto deletéreo que juega un importante rol en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias tales como la malaria y sepsis.


5.1.3 Las globinas

La globina es una proteína de predominio globular (estructura terciaria) que forma parte de la hemoglobina (heteroproteína) siendo la globina la parte proteica. Existen varios tipos de cadenas de globina o monómeros, que se designan mediante letras griegas (alfa, beta, gamma, etc.). La globina es la parte proteica de la hemoglobina (apoproteína). El hemo es el grupo prostético de la hemoglobina. Está compuesto por cuatro cadenas polipeptídicas, estas son semejantes dos a dos. Los aminoácidos varían según la especie y dentro de la especie humana varían con el desarrollo del organismo, de forma que cambian según se trate de la vida embrionaria, fetal o adulta. La familia de las globinas alfa, se encuentra en el cromosoma 16 y forma un cluster que está compuesto por dos copias de la globina alfa, dos pseudogenes y a continuación la globina zeta. La familia beta ubicada en el cromosoma 11 está compuesta por: beta, seguida por delta (formará junto con la globina alfa la Hb A2), dos gamma (que varían en 1 aminoácido) y épsilon.

Referencias básicas: (Brusca, Brusca, & Haver, 2003; Goodenough & McGuire, 2012; Kardong, 2011, 2014; Mauseth, 2012; Rhoades & Bell, 2013; Ross & Pawlina, 2011; Silverthorn, Bruce, Ober, Garrison, & Silverthorn, 2010; Stern, Bidlack, & Jansky, 2008; Wayne, 2009)


5.1.4 La evolución de la hemoglobina

Alguna vez tuve una discusión con un creacionista sobre la hemoglobina, el planteaba lo siguiente: 
"La hemoglobina (proteína de los glóbulos rojos de la sangre), por ejemplo, planteó, de entrada no más, un enigmático problema. Es cierto que está presente en el hombre y en los monos, lo cual provocó un júbilo rayano en el trance místico (parece que algunos llegaron a la "visión unitiva” con Darwin). El problema es que también es­tá presente en todos los vertebrados. Aquí los aplausos comenzaron a ralear, y hasta hubo algu­nas voces que aconsejaron prudencia.  Pero no faltaron los imprudentes, ya sea por un exceso de fervor y falta de una adecuada dirección espiritual, o quizá por algún resto de espíritu científico que los impulsó a tratar de ser coherentes; no faltaron, digo, quienes prosiguie­ron las investigaciones y encontraron que la susodicha hemoglobina -exactamente la misma clase de molécula- aparecía en las lombrices de tierra, en las almejas, en algunos insectos e, incluso, en algunas bacterias (!). ¡Qué horror! Y no era para menos: la hemo­globina no aparecía en forma gradual y progresiva, perfeccionándose cada vez más a medida que ascendía en la escala zoológica -como sería de esperar si la hipótesis evolucionista fuera cierta- sino que aparecía ya perfecta en algunas bacterias, luego desaparecía y volvía a aparecer en las almejas, luego en las lombrices, etc., sin experimentar ningún cambio evolutivo"
http://www.foros.catholic.net/viewtopic.php?p=425883&sid=e6c0b43b7e9a11d1dca2aee45068b96e

Este argumento destaca el modo en que explicamos el funcionamiento y la estructura de la hemoglobina, por lo general la mayoría de cosas que escribimos sobre la anatomía se basan en el modelo humano, o de los mamíferos si introducimos la información de ratones de laboratorio. Pero para tener una imagen más general de los procesos evolutivos es indispensable tener a nuestra disposición información comparativa de varios linajes. Si bien la mayoría de los artrópodos emplean una hemoglobina de cuatro cadenas, ese no es siempre el caso. En las lampreas por ejemplo se presenta una hemoglobina compuesta por dos fragmentos (le falta el 50%) y siguen como si nada , de hecho si seguimos alejándonos del parentesco en los artrópodos es un monómero una proteína única con tercer nivel estructural (Doolittle, 1984; Love et al., 1972; Ratner et al., 1996). De hecho, la misma proteína de la hemoglobina se relacionan con ciertas proteínas de la cadena de transporte de electrones en la respiración no solo en su secuencia sino también en su interacción con el oxígeno (Wittenberg & Wittenberg, 1990). Lo anterior se debe a que la cadena de transporte de electrones emplea grupos hemo para que los electrones fluyan (Karp, 2013; Pelletier & Kraut, 1992).

Los estudios comparativos también se han conducido sobre los genes que sintetizan las cadenas individuales de globinas, que a su vez forman el dímero y luego el tetrámero, la cual ha revelado una rica historia de duplicaciones, loci perdidos por mutaciones deletéreas y campos de posicionamiento del locus (Tejero & Gladwin, 2014; Wajcman, Kiger, & Marden, 2009). Uno de los propósitos de los estudios de evolución mediante genética comparativa es la de lograr un mejor entendimiento de la aparición de los sistemas que regulan la expresión de los genes de globinas de manera correcta, así como poder entender o plantear hipótesis acerca de posibles intervenciones que pudieran realizarse para reparar los sitios en caso de presentarse enfermedades. Muchas enfermedades humanas vinculadas a las globinas resultan de una expresión genética inadecuada.

Ahora, uniendo las dos líneas de investigación, la anatómica y la genética se encontró un detalle impresionante, cuando se analizaron los genes para los dímeros globinicos de las lampreas y mixinos se reveló que la secuencia de dichos dímeros era diferente del dímero de los demás vertebrados, asemejándose más a una proteína denominada CYGB o citoglobina. Lo cual sugiere que la función para el transporte de oxígeno de las globinas que contienen el grupo hemo apareció de manera independiente mediante evolución convergente (Storz, Opazo, & Hoffmann, 2011).

Incluso de manera mucho más arcaica, el grupo hemo y las globinas se encuentran fuertemente vinculadas a los metabolismos basales como la respiración celular aeróbica y la fotosíntesis, en ambos casos la función no es el transporte de electrones, sino el transporte de electrones, constituyendo el propio circuito de las cadenas de transporte de electrones. La coopción de los grupos heme y las globinas para el transporte de oxígeno es un fenómeno secundario que deriva probablemente del hecho de que en ambos cadenas de transporte de electrones, el oxígeno es un componente importante, ya sea como desecho o como reactivo (Karp, 2013; Pelletier & Kraut, 1992).

Lo anterior nos lleva a una respuesta común basada en el naturalismo metodológico. Las hipótesis evolutivas planteadas deben seguir algunas leyes de la física preexistentes, la más básica es la ley de causalidad, todo efecto debe tener una causa, o lo que es lo mismo, las cosas no aparecen de la nada, la evolución no puede ser vista como un ente teleológico semejante a un mago que con un puff hace aparecer un gen de la nada. Las estructuras biológicas solo aparentan aparecer de la nada completamente formadas si se las analiza de manera aislada.

Referencias básicas: (Brusca et al., 2003; Goodenough & McGuire, 2012; Kardong, 2011, 2014; Karp, 2013; Mauseth, 2012; Rhoades & Bell, 2013; Ross & Pawlina, 2011; Silverthorn et al., 2010; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

5.2 Otras hemoproteínas humanas

Aunque como pigmento circulatorio la hemoglobina es única, como estructura evolutiva en los vertebrados mamíferos como el ser humano, no lo es, existen otras globinas con funciones diversas. Durante mucho tiempo se asumió que la hemoglobina y la mioglobina eran las únicas globinas de los vertebrados. En el año 2000 se descubrió un tercer tipo de globina, que sobre la base de su ubicación preferencial en el sistema nervioso fue denominada neuroglobina(Burmester, Weich, Reinhardt, & Hankeln, 2000). Aunque aún se desconoce su función específica, se han planteado varias hipótesis entre las que se destaca la que sugiere que puede descodificar las especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno. Otros estudios proponen que es parte de una cadena de transducción de señales que transmite el estado redox de la célula o que inhibe la apoptosis. Aunque algunas funciones son más probables que otras, aún no se ha establecido definitivamente cuál es la función fisiológica de la neuroglobina en los vertebrados. No obstante, no hay dudas de que esta globina tiene una función esencial, conservada y que es beneficiosa para las neuronas.
Todas las hemoproteínas se encuentran relacionadas filogenéticamente, aunque la mas antigua parece ser la neuroglobina.

5.2.1 Mioglobina

La mioglobina es una hemoproteína muscular, estructuralmente y funcionalmente muy parecida a la hemoglobina, aunque es un monómero compuesto por una cadena, mientras que la hemoglobina mamífera está compuesta por cuatro cadenas "imagen siguiente". 

Es una proteína relativamente pequeña constituida por una cadena polipeptídica de 153 residuos aminoácidos y por un grupo hemo que contiene un átomo de hierro. La función de la mioglobina es almacenar oxígeno. Menos comúnmente se la ha denominado también miohemoglobina o hemoglobina muscular. Las mayores concentraciones de mioglobina se encuentran en el músculo esquelético y en el músculo cardíaco, donde se requieren grandes cantidades de O2 para satisfacer la demanda energética de las contracciones.

La mioglobina fue la primera proteína cuya estructura tridimensional se determinó experimentalmente. En 1958, John Kendrew y sus colegas determinaron la estructura de la mioglobina empleando cristalografía de rayos X de alta resolución. Por este descubrimiento, John Kendrew obtuvo en 1962 el Premio Nobel de Química, compartido con Max Perutz. Es una proteína extremadamente compacta y globular, en la que la mayoría de los aminoácidos hidrófobos se encuentran en el interior y muchos de los residuos polares están expuestos en la superficie. Alrededor del 78% de la estructura secundaria tiene una conformación de hélice alfa; de hecho, existen ocho segmentos de hélice alfa en la mioglobina, designados con las letras A a H.

Dentro de una cavidad hidrófoba de la proteína se encuentra el grupo prostético hemo. Esta unidad no polipeptídica se encuentra unida de manera no covalente a la mioglobina y es esencial para la actividad biológica de unión de O2 de la proteína. La mioglobina y el citocromo B562 forman parte de las proteínas hémicas, que intervienen en el transporte y fijación de oxígeno, el transporte de electrones y la fotosíntesis. Estas proteínas poseen como grupo prostético un tetrapirrol cíclico o grupo hem, o hemo, formado por cuatro anillos de pirrol planares enlazados por puentes de alfa metileno. En el centro de este anillo existe un hierro(2+). En el caso del citocromo la oxidación y reducción del átomo de hierro son esenciales para la actividad biológica. Por el contrario, la actividad biológica de mioglobina y hemoglobina se pierde si se oxida el Fe+2.

En la mioglobina no oxigenada, el hierro del hemo se encuentra aproximadamente a 0,03 nm fuera del plano del grupo en dirección al residuo de histidina HisF8. La oxigenación de la mioglobina produce el movimiento del átomo de hierro, ya que el oxígeno ocupa la sexta posición de coordinación del hierro y desplaza el residuo HisF8 0,01nm fuera del plano del hemo. Este movimiento de HisF8 produce el cambio conformacional de algunas regiones de la proteína, lo que favorece la liberación de oxígeno en las células deficientes de oxígeno, donde éste se requiere para la generación de energía metabólica dependiente de ATP.

La capacidad de la mioglobina y la hemoglobina para enlazar oxígeno depende del grupo hemo, que además confiere a la hemoglobina y a la mioglobina su característico color rojo. El grupo hemo consta de una parte orgánica y un átomo de hierro. La parte orgánica es la protoporfirina IX, formada por cuatro grupos pirrólicos. Los cuatro pirroles están unidos por medio de puentes meteno1 para formar un anillo tetrapirrólico. A este anillo están enlazados cuatro grupos metilo, dos grupos vinilo y dos cadenas de propionato. El átomo de hierro del hemo está ligado a los cuatro nitrógenos en el centro del anillo de la protoporfirina. El hierro puede formar dos enlaces covalentes con dos nitrógenos y dos enlaces los cuales son enlaces no covalentes o coordinados con los otros dos nitrógenos y también con las hisitidinas presentes en la posición 63 y 94 las cuáles sostienen al anillo pirrólico, uno a cada lado del plano del hemo. Estos lugares se denominan la quinta y sexta posiciones de coordinación. La quinta posición se coordina con un residuo de histidina en la hélice F de la hemoglobina (histidina proximal), mientras que la sexta posición es ocupada por el oxígeno. Cerca de donde se une el oxígeno al grupo hemo existe otra histidina (histidina distal). El átomo de hierro del hemo puede estar en estado de oxidación (+2) o (+3). Las formas correspondientes de la hemoglobina se denominan ferrohemoglobina y ferrihemoglobina (o metahemoglobina), respectivamente. Solamente la ferrohemoglobina (+2) puede captar oxígeno.

Referencias básicas: (Brusca et al., 2003; Goodenough & McGuire, 2012; Kardong, 2011, 2014; Karp, 2013; Mauseth, 2012; Rhoades & Bell, 2013; Ross & Pawlina, 2011; Silverthorn et al., 2010; Stern et al., 2008; Wayne, 2009)

5.2.2 Neuroglobina

La Ngb fue descubierta en 2000 y recibió su nombre por su localización preferencial en el sistema nervioso, en especial en áreas del cerebro que se han adaptado al estrés fisiológico, como son las neuronas de la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo, el hipotálamo, el cerebelo y la retina. También se encuentra en el sistema nervioso periférico y en el páncreas, en los islotes de Langerhans (Burmester et al., 2000). Desde entonces, se han identificado Ngb en diferentes mamíferos, aves, reptiles anfibios y especies de peces.

Su estructura es muy semejante a la Mb: es un monómero de 150 aminoácidos con una masa molecular de 17 kDa y rasgos típicos del plegamiento de las globinas. Esta proteína une varios ligandos gaseosos como O2, monóxido de carbono y óxido nítrico. Sin embargo, en ausencia de un ligando externo hay diferencias estructurales significativas de la Hb y la Mb con la Ngb. Las 2 primeras son conocidas como globinas pentacoordinadas pues el hierro(2+) es unido por los 4 átomos de nitrógeno del anillo porfirina y la histidina proximal de la hélice F (HisF8). Mientras la Ngb es una globina hexacoordinada, o sea, en el estado desoxi, la histidina distal de la hélice E (HisE7) está unida a la sexta posición de coordinación del hierro(2+). Luego, cualquier ligando externo tiene que competir con la HisE7 para la unión del hierro(2+). La hexacoordinación es un rasgo de varias globinas de plantas, bacterias, invertebrados vertebrados, pero su significado funcional aún no es bien conocido (Burmester & Hankeln, 2004; Pesce et al., 2003; Vallone, Nienhaus, Brunori, & Nienhaus, 2004).

En el sistema nervioso central (SNC) todas o casi todas las neuronas expresan Ngb; sin embargo existen diferencias cuantitativas entre las diferentes poblaciones neuronales. Mientras que en ratones la concentración total de la proteína en el cerebro es baja (menos de 1 µmol/L) el nivel en las neuronas de la retina, que requieren grandes cantidades de O2, es entre 50 y 100 veces mayor.4 La presencia de esta globina como proteína respiratoria en el SNC y otros tejidos nerviosos puede tener importantes implicaciones médicas y fisiológicas.

5.2.3 Citoglobina

La citoglobina es una molécula globular ubicuamente expresada en todos los tejidos y usada más notablemente en mamíferos marinos. Fue descubierta en el 2001 y llamada citoglobina en 2002. Se cree que protege contra la hipoxia. La función predicha de la citoglobina es transferir el oxígeno de la sangre arterial al cerebro (Pesce et al., 2002).


5.3 Reciclado de la hemoglobina

Los eritrocitos son transportados por el sistema circulatorio. La vida media de un glóbulo rojo en la sangre circulante es de aproximadamente 120 días, iniciando su vida en el núcleo de los huesos, especialmente de los huesos largos, hasta que se vuelven viejos. Aproximadamente 200 mil millones de eritrocitos nuevos son producidos cada día para reemplazar a los que se pierden por envejecimiento. La muerte de los eritrocitos poseen diversas formas de morir, algunos simplemente se revienta en el plasma de la sangre.

La mayoría simplemente son fagocitados por células del sistema inmune llamados macrófagos.  Otros al ser ya muy rígidos por ser viejos explotan al pasar por los capilares, los capilares son  vasos sanguíneos tan delgados que requiere que los eritrocitos se deformen para pasar por ellos. De cualquier forma, la hemoglobina generada debe ser reciclada debido a su alto contenido de aminoácidos y de hierro, y eso no debe desperdiciarse. La hemoglobina liberada puede tomar dos rutas, en la primera esta es capturada por una proteína de transporte denominada haptoglobina; mientras que en la segunda, las cuatro globinas y los cuatro grupos heme se rompen y separan.

El grupo heme se une a una segunda proteína transportadora soluble en plasma llamada hemopexina, que al igual que la haptoglobina es removida del sistema circulatorio por los macrófagos del hígado. En el caso de la hemoglobina capturada de manera completa por la haptoglobina, cuando esta es absorbida por los macrófagos sufre el rompimiento, liberando globinas y los grupos hemo. Mientras que las globinas son reingresadas al metabolismo como fuente de aminoácidos y reusados para la construcción de nuevas proteínas. El grupo hemo por su parte es roto de forma tal que libera hierro soluble iónico y una molécula denominada biliverdina, una sustancia verde que posteriormente es reducida a bilirrubina

La bilirrubina "modelo anterior" se une a otra proteína de transporte denominada albumina y es enviada al hígado donde de conjuga de manera química a otra sustancia denominada glucoronida, y finalmente ser segregada en la bilis. Una vez en la bilis se segrega en el duodeno donde sigue la ruta hasta salir por el ano. Básicamente la eliminación de bilirrubina es la única función excretora del sistema intestinal. La bilirrubina conjugada y no-conjugada se mide de forma clínica para monitorear la función del hígado y de la vesícula biliar.

Cuando la bilirrubina no se segrega en el duodeno, empieza a circular por la sangre. Uno de sus síntomas principales, es que la bilirrubina es un pigmento amarillo-anaranjado, lo cual con el tiempo se acumula en los tejidos tinturándolos de amarillo/anaranjado, lo cual a su vez genera un cuadro clínico denominado ictericia.

Otro cuadro clínico que puede diagnosticarse con la medición de la bilirrubina es la anemia hemolítica, que es cuando los eritrocitos aun jóvenes explotan de manera espontánea, liberando grandes cantidades de hemoglobina en la sangre, lo cual a su vez provoca una alta producción de bilirrubina por parte del hígado.U na de las causas de la hemolisis temprana puede ser por alteraciones en la forma de los eritrocitos como en la anemia falciforme.


5.4 Reciclado del hierro

El hierro permanece en tres formas, ferritina (almacenamiento) transferrina (transporte); enzimas (como la hemoglobina o la mioglobina). El hierro de dieta es capturado por la transferrina e integrado al ciclo; mientras que la perdida de hierro se da generalmente en forma de ferritina.

La mayor parte de hierro liberado de la  destrucción del grupo hemo es reciclado para la síntesis de nueva hemoglobina. La historia del reciclaje del hierro comienza cuando este es segregado al plasma desde el interior de los macrófagos gracias a una proteína de transporte insertada en la membrana del macrófago llamada ferroportina. Una vez en el plasma el hierro se oxida a su máximo generando el ion hierro(3+), el cual es capturado por una proteína de transporte llamada transferrina. Las células encargadas de la síntesis de grupo hemo o de otras proteínas dependientes del hierro poseen receptores en sus membranas que se unen a la transferrina y la internalizan. Una vez en el interior de la célula, el hierro férrico es liberado de la transferrina y reducido al estado hierro(2+), y luego de ello utilizado para sintetizar grupo hemo o para almacenarlo en un complejo proteínico llamado ferritina.

Cuando el hierro es requerido la ferritina es catabolizada a hemosiderina, un compuesto insoluble que consiste en elementos cristalinos de ferritina. Normalmente la hemosiderina puede ser usada para otras cosas, como la síntesis de grupo hemo, pero si se acumula mucha en poco tiempo puede generar daños a las células y alterar órganos vitales. A pesar de que el reciclaje del hierro es muy eficiente, pequeñas cantidades de hierro se pierden de manera continua y debe ser recuperado mediante el consumo de hierro por el sistema digestivo. La pérdida y hierro es especialmente grave en las mujeres debido al sangrado menstrual. La mayoría del hierro se deriva de grupo hemo  en la carne de consumo (generada por la mioglobina), aunque algunos vegetales como los frijoles también lo proveen. El hierro también se puede absorber de manera inorgánica (hierro(3+) o hierro(2+))

5.5 Hemocianina

La hemocianina es un pigmento de transporte de oxígeno, generalmente se la abrevia con el símbolo Hc, siendo común en los invertebrados como análogo de la hemoglobina, da una sangre color azul. 

Es el segundo pigmento de transporte de gases de importancia metabólica más frecuente. La Hc no se vincula a células, sino que se encuentra diluida directamente en la hemolinfa. Al igual que la hemoglobina, la hemocianina es una metaloproteína con un grupo prostpético que sirve como el marco para el ion que oscila en estados oxidado y reducido a medida que se une o se desprende del oxígeno. A diferencia de la hemoglobina, en la hemocianina los átomos del metal no están unidos a un grupo de porfirina sino a grupos prostéticos proteínicos con contenido de histidina. La oscilación de color va desde el transparente cobre(1+) cuando se encuentra desoxigenada a un azul intenso debido a la oxidación a cobre(2+) cuando se une al oxígeno. Los dos centros metálicos no están en contacto directo, pero sí muy próximos entre ellos. La molécula de oxígeno se inserta entre los dos átomos de cobre, los cuales cambian su estado de oxidación, de 1+ a 2+, cediendo un electrón cada uno a la molécula de oxígeno. Como consecuencia, ésta se reduce pasando a peróxido (peróxido de hidrógeno desprotonado). La transferencia de los electrones a pares evita la formación del ion superóxido (Coates & Nairn, 2014)

5.5.1 Distribución taxonómica

La hemocianina se encuentra más localizada que la hemoglobina, encontrándose únicamente en los moluscos y los artrópodos, y al igual que en la hemoglobina, la palabra hemocianina es más una sombrilla para una amplia gama de moléculas relacionadas funcional y evolutivamente como las fenoloxidasas, las hexamerinas, las pseudohemocianinas/criptocianinas y los receptores hexamerinicos. 

La fenoloxidasa es un derivado de la hemocianina que contiene tirosinasas entre los cobres. Estas proteínas están involucradas en la esclerotización de la cutícula de los artrópodos, el sellamiento de las heridas, y el sistema inmune humoral.  Las hexamerinas son proteínas de almacenamiento encontradas en los insectos. Estas proteínas se generan en los cuerpos larvarios para almacenar grasa y están asociadas a los ciclos de metamorfosis y/o cambio de pieles. La criptocianina corresponde a un homólogo de la hemocianina, pero sin el grupo prostético (Coates & Nairn, 2014; Jaenicke, Pairet, Hartmann, & Decker, 2012; MARKL, 1986; Pick et al., 2014; Terwilliger, 2015; Voit, Feldmaier-Fuchs, Schweikardt, Decker, & Burmester, 2000).

5.5.2 Anticancerígeno

La hemocianina encontrada en los cangrejos de herradura posee efectos inmunoterapeuticos contra el cáncer de vejiga, así como un potente antibacteriano e inductor de la respuesta inmune.  La biotecnología ha aprovechado esta capacidad de la hemocianina para diseñar las "vacunas del futuro", que no inocularán virus o bacterias atenuados, sino pequeños trozos de proteínas que inducen y potencian la producción de anticuerpos específicos. También para desarrollar alternativas más eficientes en el tratamiento de algunos cánceres humanos (Guncheva et al., 2016; Lee, Collins-Hall, Hendrick, & Brabetz, 2016).

Las hemocianinas están entre las proteínas más grandes y complejas que se conocen en la naturaleza. Cuando son inyectadas en los mamíferos en muy pequeñas cantidades, el sistema inmune, que vela por la salud, las reconoce como extrañas (antígeno) desarrollándose una reacción en cadena de alerta y activación de un conjunto de células, como células fagocíticas y linfocitos, quienes realizan la vigilancia y destrucción permanente de los antígenos que ingresan al cuerpo, ya sean microorganismos como bacterias, virus y hongos o también células tumorales (McFadden, Riggs, Jackson, & Vona-Davis, 2003; Orlova et al., 1997; Riggs, Jackson, Vona-Davis, & McFadden, 2002). Por esta razón, se dice que las Hemocianinas son un poderoso inmunoestimulante, propiedad que las hace un material invaluable en biotecnología para desarrollar una variada gama de productos ya sea para la salud humana y animal, o para desarrollar investigaciones en Biomedicina y también, productos aplicables en empresas productivas.

También, se utiliza Hemocianina en el diseño de las “vacunas del futuro” en las cuales ya no se ocupan los virus ni las bacterias atenuadas, sino que se identifican en dichos patógenos trocitos de proteínas (péptidos) que inducen la respuesta inmune, luego se sintetizan artificialmente y se pegan químicamente a Hemocianina (Swartz, Batich, Fecci, & Sampson, 2015; Tam & Lu, 1989; Tam, 1988). De esta forma, la Hemocianina transporta los péptidos de los patógenos de interés y además, por sus propiedades de inmunoestimulante, potencia y hace más vigorosa y efectiva la respuesta que nos mantiene protegidos contra ellos. Por esto mismo también, actualmente se utiliza Hemocianina como alternativa terapéutica frente a la quimioterapia y radioterapia en el tratamiento de algunos tipos de cáncer que afectan a humanos, como es el cáncer superficial de vejiga, con la ventaja que ella no produce efectos secundarios (Antonova et al., 2015; Boyanova, Dolashka, Toncheva, Rammensee, & Stevanović, 2013; Stenzl et al., 2016). Estos auspiciosos resultados han llevado a que hoy se realizan estudios para evaluar su efectividad en otros tipos de tumores, como melanoma maligno y cáncer de mama y ovario, aumentando aún más las potencialidades de uso de esta notable proteína.

5.6 Clorocruorina

La clorocruorina es una hemoproteína portadora del oxígeno de muchos anélidos, y destaca porque presenta una coloración verde cuando está desoxigenada (en contraste con el rojo intenso de la hemoglobina), aunque es de color rojo claro cuando contiene oxígeno. 

Contrario a lo que se esperaría de su nombre, el grupo prostético no es a base de cloro, sino de hierro, de hecho al ser una hemoproteína eso significa que su grupo prostético es el grupo hemo, como en las hemoglobinas. La diferencia radical es simplemente que se torna verde cuando no porta oxígeno. Su estructura es muy similar a la de la eritrocruorina (que también es muy similar a múltiples subunidades del VIH y mioglobina) y contiene muchas subunidades parecidas a la mioglobina de 16-17kDa ensambladas en un complejo gigante de más de cien subunidades con proteínas entrelazadas, de un peso total de más de 3.600kDa. Debido a su estructura de macromolécula gigante, la clorocruorina flota libremente en la sangre. La única diferencia significativa entre la clorocruorina y la eritrocruorina es que la primera tiene una estructura de los grupos hemo anormal (Linzen, 2013).

5.7 Hemeritrina

La hemeritrina es una proteína oligomérica responsable del transporte de oxígeno en invertebrados marítimos y el gusano anélido, magelona. No contiene el grupo hemo. La hemeritrina es transparente cuando se encuentra desoxigenada, pero cambiando aun tono violeta-rosado cuando se encuentra en estado oxigenado. Estudios recientes sugieren que se trata de una proteína multifuncional relacionada también con la respuesta inmune y la regeneración tisular de los gusanos (Linzen, 2013).

5.8 Hemovanadina

Basada en el vanadio, no es un pigmento respiratorio y su color base es el verde, pero al mezclarse con la hemocianina hace que la sangre adquiera un tono anaranjado marrón (Linzen, 2013).


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